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Periferiche
NEUROFIBROMATOSI
Dr. Vania Pirillo - Dr. Nicola Benedetto
INTRODUZIONE
Le neurofibromatosi sono un gruppo di patologie genetiche appartenenti alle Facomatosi caratterizzate dalla presenza di lesioni neoplastiche dette neurofibromi che si sviluppano nel contesto dei nervi.
Sono state descritte 7 forme di neurofibromatosi, le più rilevanti sono:
- Tipo I (forma periferica o malattia di Von Recklinghausen).
- Tipo II (forma centrale o acustica)
Von Recklinghausen (1833-1910)
NEUROFIBROMATOSI DI TIPO I (Caso clinico)
La NF di tipo 1 detta anche malattia di Von Recklinghausen, dal nome del patologo tedesco che per primo la descrisse nel 1882, è la forma più diffusa di neurofibromatosi, presentando un’incidenza di 1 caso ogni 4000 individui. L’alterazione genetica alla base di tale patologia è localizzata su un gene posto sul cromosoma 17 che codifica per una proteina denominata Neurofibromina. Questa proteina svolge un ruolo importante nel controllare la proliferazione e la differenziazione delle cellule del sistema nervoso e nell'impedire la formazione di tumori in questo tessuto.
La malattia nel 50% dei casi è ereditaria, nei casi restanti si presenta sporadicamente.
Clinicamente la malattia si manifesta sin dai primi anni di vita per la precoce comparsa sulla cute di macchie color caffelatte (fig.1), in numero di almeno 6, che aumentano col trascorrere degli anni e per la presenza di neurofibromi periferici in forma di noduli, distribuiti in varie parti del corpo.
Clinicamente la malattia si manifesta sin dai primi anni di vita per la precoce comparsa sulla cute di macchie color caffelatte (fig.1), in numero di almeno 6, che aumentano col trascorrere degli anni e per la presenza di neurofibromi periferici in forma di noduli, distribuiti in varie parti del corpo.
Figura 1
Caratteristici sono i noduli melanocitici dell’iride (detti noduli di Lisch) (fig.2), frequentemente riscontrabili nei pazienti giovani e presenti nella totalità dei pazienti oltre i 50 anni.
Il 30- 40 % dei soggetti affetti dalla neurofibromatosi di tipo 1 presenta disturbi dell’apprendimento e in un 20 % dei casi si associano alla malattia gravi manifestazioni quali:
Figura 2
- Lesioni neoplastiche cerebrali
- Gliomi del nervo ottico
- Anomalie ossee (displasie, cifoscoliosi e cisti ossee)
- Epilessia
- Ipertensione arteriosa
La diagnosi, oltre che della clinica, spesso si avvale della diagnostica per immagini che attraverso esami TC e RM evidenzia la presenza di lesioni anche in sedi non apprezzabili alla semplice osservazione.
La patologia presenta sovente un decorso e un’evoluzione clinica imprevedibili e per tali motivi si rende necessaria l’osservazione medica con ricorrenza periodica al fine di un tempestivo intervento terapeutico atto a limitare la disabilità del paziente.
La terapia è esclusivamente neurochirurgica ed è finalizzata alla rimozione dei neurofibromi sia per problemi clinici che estetici.
NEUROFIBROMATOSI DI TIPO II (Caso clinico)
La neurofibromatosi di tipo II è una sindrome ereditaria a trasmissione autosomica dominante con incidenza di un 1 caso ogni 50.000 individui all’anno.
L’alterazione genetica alla base di tale patologia è localizzata su un gene posto sul cromosoma 22 e codificante per una proteina denominata merlina (o anche schwannomina) che associandosi a proteine del citoscheletro inibisce la proliferazione, l’adesione e la migrazione cellulare.
La malattia nel 50% dei casi è ereditaria, nei casi restanti si presenta sporadicamente. L’ età di insorgenza è in genere verso i 20 anni.
Il carattere patognomonico della malattia (circa il 95% dei casi) è la presenza di schwannomi bilaterali che originano a livello della branca vestibolare dell’VIII nervo cranico (acustico).
Altre manifestazioni sono rappresentate da:
- Schwannomi di altri nervi cranici
- Tumori del sistema nervoso centrale (essenzialmente i meningiomi e più raramente gli ependimomi)
- Manifestazioni oculari (cataratta e amartomi retinici)
Il rischio di trasformazione maligna per i tumori associati a NF2 è basso.
I sintomi piu’ comuni sono gli acufeni, la sordità e la perdita dell’equilibrio, ma anche i difetti della visione come complicanza delle manifestazioni oculari.
La NF2 è classificata in due forme:
- Tipo Wishart, ad insorgenza precoce ed evoluzione rapida, caratterizzata da molteplici tumori oltre allo schwannoma vestibolare bilaterale
- Tipo Gardner ad insorgenza tardiva, decorso più benigno e presenza unicamente dello schwannoma vestibolare bilaterale
I pazienti con NF2 non presentano i problemi cognitivi talora associati alla NF1. Le macchie caffelatte e i neurofibromi sono presenti in numero ridotto.
I criteri diagnostici della malattia includono la presenza di masse bilaterali dell’ VIII nervo cranico oppure l’esistenza di un parente di 1° grado con NF2 associato a masse unilaterali dell’ VIII o a due delle seguenti manifestazioni: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma o cataratta giovanile. La diagnosi molecolare permette l’identificazione precoce di NF2 nei bambini a rischio della malattia (genitore affetto). L’ identificazione di bambini presintomatici permette la visualizzazione di piccoli tumori vestibolari mantenendo aperte opzioni terapeutiche non più fruibili da adolescenti o adulti.
La diagnosi si avvale della diagnostica per immagini che attraverso esami TC e RM evidenzia la presenza delle lesioni nelle sedi interessate dalla malattia.
TRATTAMENTO
La principale finalità terapeutica del trattamento della NF2 è la conservazione della funzione uditiva nei pazienti con neurinomi bilaterali dell’acustico, carattere patognomonico della patologia. Mentre per il trattamento delle lesioni associate a tale sindrome (Scwannomi di altri nervi cranici, meningiomi, ependinomi e amartomi retinici) esistono dei protocolli ben definiti, le linee guida per il trattamento dei neurinomi bilaterali dell’acustico invece sono spesso controverse sia per quanto riguarda il momento in cui attuare la procedura terapeutica che per il tipo di procedura da effettuare. La bilateralità della massa tumorale pone dubbi importanti su quale lato operare soprattutto in considerazione delle dimensioni del neurinoma e della funzione uditiva al momento della diagnosi. Per tali motivi è fondamentale l’applicazione di una terapia individualizzata, specifica per il singolo paziente.
Le varie possibilità terapeutiche includono: la terapia chirurgica, la terapia radiante e l’osservazione.
MICROCHIRURGIA
La principale terapia dei neurinomi bilaterali dell’acustico è rappresentata dalla chirurgia. La terapia chirurgica viene praticata, con il paziente in posizione seduta, attraverso una craniotomia sub-occipitale che scopre la giunzione tra seno traverso e sigmoideo. Successivamente viene aperta la dura madre e reclinato medialmente il cervelletto fino all’esposizione dell’angolo ponto-cerebellare occupato dalla neoplasia. Si procede quindi alla totale rimozione della massa tumorale. L’intervento chirurgico è caratterizzato da una percentuale di successo per quanto riguarda la conservazione della funzione uditiva e del nervo faciale inversamente proporzionale alla grandezza della lesione. Quando, per le caratteristiche del tumore, l’integrità del faciale viene lesa è comunque possibile attuare un’anastomosi termino-terminale Ipoglosso-Faciale che permette il recupero quasi totale della funzione del nervo. La recidiva del tumore dopo l’asportazione rappresenta un evento raro. Sia che il neurinoma origini dal nervo vestibolare superiore o inferiore, non vi è nessuna significativa differenza ne’ per la sintomatologia ne’ per il trattamento. L’intervento può essere eseguito mediante l’attuazione di una tricotomia conservativa per diminuire il disagio del paziente nel suo reinserimento sociale. Attualmente la chirurgia rappresenta la terapia di scelta di questa patologia.
RADIOCHIRURGIA
La radiochirurgia stereotassica rappresenta un’ulteriore opzione per il trattamento della NF2. Essa talvolta determina il blocco dell’accrescimento della massa tumorale permettendo in molti casi la conservazione della funzione uditiva e del faciale. Il principale limite di tale terapia consiste nella mancata distruzione della massa tumorale di cui viene solo arrestato l’accrescimento in una variabile percentuale di casi; di conseguenza la sua reale efficacia, soprattutto a lungo termine, è ancora da valutare. Infine spesso la radiochirurgia determina reazioni fibrotiche dei tessuti circostanti la neoplasia che, nel caso di insuccesso della terapia radiante, aumenterebbero la difficoltà chirurgica di un eventuale successivo intervento. Tra gli effetti collaterali vanno annoverate anche lesioni degli altri nervi situati nella regione dell’angolo pontocerebellare (trigemino e nervi misti). Per questo la radiochirurgia può essere attuata solo nei casi in cui la chirurgia sia oberata da rischi elevati (età avanzata, gravi malattie sistemiche).
OSSERVAZIONE
L’osservazione può essere considerata una buona opzione nei pazienti anziani e/o con lesioni molto ridotte. Tali pazienti devono sottoporsi a controlli periodici, ogni 6 mesi il primo anno e annuali i successivi. Nel caso il tumore aumentasse le sue dimensioni è necessario riconsiderare le precedenti opzioni.
DISCUSSIONE
I principali aspetti che devono essere valutati nel trattamento dei pazienti affetti da NF 2 sono:
- La scelta del momento in cui intervenire
- Se intervenire bilateralmente
- Su quale lato intervenire per prima
La precocità dell’intervento chirurgico nel trattamento dei pazienti affetti da NF2 rappresenta una formidabile strategia terapeutica, permettendo un’elevata conservazione della funzione uditiva e del nervo faciale, soprattutto se la diagnosi precoce della malattia consente l’individuazione delle lesioni quando ancora sono di piccole dimensioni. L’evoluzione della neoplasia, se pur lenta, è comunque progressiva, e dunque è fondamentale la sua asportazione, per evitare il danneggiamento della strutture nervose circostanti con gravi conseguenze per il paziente. Alla luce di ciò presso la nostra clinica la strategia adottata e di intervenire non solo precocemente, ma se possibile su entrambi i lati. Intervenendo prima sul lato in cui si trova il neurinoma più piccolo, si ha maggiore probabilità di mantenere inalterata la funzione acustica da quel lato, ma il rischio che il paziente corre è tuttavia maggiore, poichè viene rimandato l’intervento sul tumore più grande, che può determinare danni maggiori. Inoltre il primo intervento, sul tumore più piccolo, può comunque lesionare l’acustico, e dunque ridurre drasticamente ogni possibilità di preservare la funzione uditiva al momento del secondo intervento. Al contrario, la nostra esperienza ci insegna che è preferibile intervenire prima sul neurinoma più grande, e dopo averne valutato l’esito, decidere come comportarsi con il secondo tumore, più piccolo: se non è stato danneggiato l’acustico viene rimosso anche il controlaterale in un periodo di tempo di circa 6 mesi dal primo intervento; in alternativa si opta per una osservazione della massa tumorale fino a che le sue dimensioni o i sintomi che essa causa rendono necessaria la sua asportazione, con l’intento di preservare il più a lungo possibile la funzione uditiva dall’unico orecchio ancora funzionante.
CASO CLINICO ESEMPLIFICATIVO DI TIPO I
Il paziente C. S. di anni 68 si è presentato presso il nostro ambulatorio per sottoporsi ad osservazione neurochirurgica in seguito al riscontro di una sintomatologia dolorosa in corrispondenza di 2 formazioni sottocutanee, una a livello del braccio sinistro (fig.3) e una in sede paravertebrale dorsale destra (fig. 4).
Il paziente presentava anche una sintomatologia parestetica di recente insorgenza a carico delle dita della mano sinistra.
All’anamnesi riferiva di essere affetto da neurofibromatosi di tipo 1 diagnosticata nel 1980 in seguito ad intervento neurochirurgico di
Figura 3
asportazione di un neurofibroma dorsale intrarachideo e successivamente, a distanza di 13 aa, di essere stato nuovamente sottoposto ad asportazione di neurofibroma a livello del braccio sinistro. Il paziente era affetto anche da ipertensione arteriosa in trattamento farmacologico, un’aritmia cardiaca, diabete mellito di tipo 2 e osteoporosi.
Figura 4
Inoltre era stato sottoposto ad asportazione chirurgica di un adenocarcinoma del colon. All’esame obbiettivo risultava neurologicamente integro. Ricoverato presso la nostra clinica per gli accertamenti e le cure del caso il paziente è stato sottoposto a vari esami diagnostici. Una TC del torace senza e con contrasto ha evidenziato la presenza, oltre alle lesioni riscontrabili ad occhio nudo, di un’opacità grossolanamente globosa e ben delimitata, delle dimensioni di cm 3 x 2,5 , con larga base di impianto sulla parete dell’emitorace di sinistra, in ascellare media, in corrispondenza del lobo polmonare superiore (fig. 5).
Il paziente è stato sottoposto ad intervento chirurgico di exeresi 
dei neurofibromi in sede brachiale sinistra e paravertebrale dorsale destra.
Tali lesioni avevano un diametro rispettivamente di 7 cm e 5 cm (fig. 6).
L’esame istologico in entrambi i casi ha confermato la diagnosi di neurofibroma. Il decorso post-operatorio è stato regolare e privo di eventi di rilievo con un netto miglioramento della sintomatologia dolorosa nelle sedi di asportazione delle lesioni.
Figura 5
Il paziente è stato dimesso 5 giorni dopo l’intervento senza alcuna terapia aggiuntiva e con l’indicazione di sottoporsi a esami TC e/o RM e successive visite ambulatoriali neurochirurgiche per il controllo nel tempo della patologia.
Figura 6
CASO CLINICO ESEMPLIFICATIVO DI TIPO II
Presentiamo il caso di una paziente affetta da neurofibromatosi di tipo 2 trattata presso la nostra clinica di exeresi di neurinoma dell’acustico a destra in presenza di neurinomi dell’acustico bilaterali.
All’ingresso presso la nostra clinica la paziente di anni 24 presentava una diminuzione dell’udito di grado moderato a destra e buona capacità uditiva a sinistra, diminuzione del riflesso corneale a destra, parestesie e formicolii all’emifaccia di destra. 
Era presente inoltre una paralisi periferica del faciale di grado 2 nella scala Brackmann-House a destra.
La paziente aveva eseguito un esame RMN encefalo e rachide in toto che documentava, oltre alla presenza di meningiomi multipli, di piccole dimensioni, della volta e del rachide cervicale e lombare anche due voluminose masse a livello dell’angolo ponto cerebellare, una a destra e l’altra a sinistra (fig. 7).
Figura 7
Presentiamo il caso di una paziente affetta da neurofibromatosi di tipo 2 trattata presso la nostra clinica di exeresi di neurinoma dell’acustico a destra in presenza di neurinomi dell’acustico bilaterali.
All’ingresso presso la nostra clinica la paziente di anni 24 presentava una diminuzione dell’udito di grado moderato a destra e buona capacità uditiva a sinistra, diminuzione del riflesso corneale a destra, parestesie e formicolii all’emifaccia di destra. Era presente inoltre una paralisi periferica del faciale di grado 2 nella scala Brackmann-House a destra.
La paziente aveva eseguito un esame RMN encefalo e rachide in toto che documentava, oltre alla presenza di meningiomi multipli, di piccole dimensioni, della volta e del rachide cervicale e lombare anche due voluminose masse a livello dell’angolo ponto cerebellare, una a destra e l’altra a sinistra (fig. 1).
Tali masse erano neurinomi della branca vestibolare dell’acustico delle dimensioni di 3,5 cm nel maggior diametro a destra e 1,5 cm nel maggior diametro a sinistra.
La paziente si presentava lucida e collaborante senza deficit aggiuntivi degli altri nervi cranici, né deficit di forza o di sensibilità.
La paziente non presentava alcuna patologia aggiuntiva di rilievo.
In base al quadro clinico e neuroradiologico è stato deciso di sottoporre la paziente ad escissione chirurgica del neurinoma di destra, in relazione alle sue dimensioni e al grado di interessamento della componente nervosa circostante.
L’intervento è stato effettuato con paziente in posizione seduta e accesso tramite una craniotomia suboccipitale laterale.
Una volta raggiunta la lesione a sede nell’angolo ponto cerebellare di destra si è proceduto all’exeresi completa della lesione originante dal nervo vestibolare superiore. Durante l’intervento si repertava anche la presenza di un neurinoma a livello del V nervo encefalico e altri di dimensioni minori a livello del IX, X, XI nervo cranico.
Il decorso post-operatorio è stato privo di eventi di rilievo.
Dopo l’intervento non vi era nessuna modificazione della paralisi del faciale che presentava ancora un Brackmann-House invariato mentre la funzione uditiva era stata compromessa . Pochi giorni dopo l’intervento la paziente ha ricominciato a deambulare in reparto e dopo una settimana è stata dimessa.
Nei successivi mesi la paziente è tornata a ricovero presso il nostro reparto per sottoporsi a exeresi chirurgica del neurinoma controlaterale. Le dimensioni minori e la più facile accessibilità di questa seconda lesione ne hanno permesso una totale exeresi senza alcun effetto collaterale ed il completo mantenimento della funzione uditiva e del faciale.
La precocità dell’intervento e la valutazione di un’ottimale scelta terapeutica ci hanno permesso di preservare sia la funzione uditiva che quella del faciale in questa paziente operata di exeresi di neurinoma dell’acustico.
Ultimo aggiornamento: settembre 2002